L’agenesi del corpo calloso (ACC) è stata associata a diversi difetti della catena respiratoria mitocondriale e degli enzimi del ciclo dell’acido citrico. In questo studio sono riportati i dati relativi ad una paziente che mostrava un severo difetto del neurosviluppo, caratterizzato da ACC e ipoplasia del nervo ottico. Essa presentava elevati valori di 2-idrossiglutarato e degli intermedi del ciclo di Krebs nelle urine e un incremento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) ed una diminuzione del potenziale di membrana mitocondriale nei fibroblasti. Questi dati suggerivano un alterazione del metabolismo mitocondriale. Mediante il sequenziamento dell’intero esoma della paziente sono state individuate due varanti alleliche del gene SLC25A1, che codifica per il trasportatore mitocondriale del citrato. Tali varianti determinano le mutazioni amminoacidiche G130D e R282H. Le due varianti segregano nella famiglia ma risultano essere estremamente rare nei soggetti controllo, dove sono presenti sempre in eterozigosi con l’allele wild-type. Le analisi in silico della struttura del trasportatore mitocondriale hanno evidenziato che i residui amminoacidici mutati sono molto conservati all’inetrno della famiglia dei carrier mitocondriali (MCF) e potrebbero alterare la funzionalità della proteina. Questo dato predittivo è stato validato studiando la proteina ortologa di lievito sia da un punto di vista fenotipico che funzionale. Infatti il ceppo di lievito che presentava la proteina con le due mutazioni ha mostrato un difetto di crescita in condizioni di stress. Inoltre le proteine mutate ricostituite in vescicole fosfolipidiche mostravano una scarsa capacità di catalizzare il trasporto di citrato. In conclusione, i nostri dati hanno evidenziato un collegamento tra un difetto del gene del carrier mitocondriale del citrato e l’agenesi del corpo calloso.

Mutazioni del trasportatore mitocondriale del citrato causano l’agenesi del corpo calloso e dell’ipoplasia del nervo ottico

SCARCIA, PASQUALE;Porcelli V;PIERRI, CIRO LEONARDO;
2013-01-01

Abstract

L’agenesi del corpo calloso (ACC) è stata associata a diversi difetti della catena respiratoria mitocondriale e degli enzimi del ciclo dell’acido citrico. In questo studio sono riportati i dati relativi ad una paziente che mostrava un severo difetto del neurosviluppo, caratterizzato da ACC e ipoplasia del nervo ottico. Essa presentava elevati valori di 2-idrossiglutarato e degli intermedi del ciclo di Krebs nelle urine e un incremento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) ed una diminuzione del potenziale di membrana mitocondriale nei fibroblasti. Questi dati suggerivano un alterazione del metabolismo mitocondriale. Mediante il sequenziamento dell’intero esoma della paziente sono state individuate due varanti alleliche del gene SLC25A1, che codifica per il trasportatore mitocondriale del citrato. Tali varianti determinano le mutazioni amminoacidiche G130D e R282H. Le due varianti segregano nella famiglia ma risultano essere estremamente rare nei soggetti controllo, dove sono presenti sempre in eterozigosi con l’allele wild-type. Le analisi in silico della struttura del trasportatore mitocondriale hanno evidenziato che i residui amminoacidici mutati sono molto conservati all’inetrno della famiglia dei carrier mitocondriali (MCF) e potrebbero alterare la funzionalità della proteina. Questo dato predittivo è stato validato studiando la proteina ortologa di lievito sia da un punto di vista fenotipico che funzionale. Infatti il ceppo di lievito che presentava la proteina con le due mutazioni ha mostrato un difetto di crescita in condizioni di stress. Inoltre le proteine mutate ricostituite in vescicole fosfolipidiche mostravano una scarsa capacità di catalizzare il trasporto di citrato. In conclusione, i nostri dati hanno evidenziato un collegamento tra un difetto del gene del carrier mitocondriale del citrato e l’agenesi del corpo calloso.
2013
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